引言

在癌症治疗领域，自然杀伤细胞（Natural Killer cells，简称NK细胞）一直被誉为“免疫系统的利剑”。它们能够无须预警地识别并清除变异细胞，是肿瘤免疫应答的核心力量之一。

然而，临床观察却频频出现令人困惑的现象：即便患者体内检测到大量NK细胞，肿瘤却仍顽固不退，甚至迅速扩散。

问题出在哪？是NK细胞“名不副实”，还是肿瘤另有“驯化术”？一项发表于《Nature Communications》的研究终于给出了答案——进入肿瘤后的NK细胞，会在短短72小时内经历功能性“沉默”，由最具杀伤力的“突击队”转变为无声无力的“哨兵”。

它们不再杀敌、不再召唤增援，最终成为肿瘤免疫逃逸的“共谋者”。这项发现揭示了癌症治疗失败的关键机制，也为免疫疗法的优化指明了新方向。

 01  72小时“沉默”进程，NK细胞是如何失去战斗力的？

研究团队采用了创新性的“时间标签”技术，对肿瘤内的NK细胞进行动态追踪。他们利用Kaede光敏标记小鼠模型，将新入肿瘤的NK细胞与已驻留细胞清晰区分，再通过单细胞RNA测序技术绘制出细胞状态演变全图。

这项分析揭示出令人震惊的变化：进入肿瘤不到24小时的NK细胞仍具活性，而72小时之后，大部分已陷入深度功能抑制状态。

▲CD11b和CD49a的差异表达捕获NK细胞表型的时间变化

在这短短的时间内，NK细胞的转录组发生剧烈改变。其特有的杀伤性分子如Granzyme A、Perforin、IFN-γ等表达急剧下调；与此同时，免疫招募因子如CCL5、XCL1等也显著减少，意味着它们无法再有效激活树突状细胞和CD8+ T细胞，失去了对整个免疫系统的协同调动能力。

不仅如此，这些“沉默”的NK细胞还逐渐获得组织驻留表型，表达CD49a、CD69等标记物，呈现出类似ILC1的“非迁徙”特征。也就是说，它们不但沉默，还“扎根”在肿瘤中，成为肿瘤微环境的一部分，反而可能抑制其他免疫细胞的介入。

 02  多个信号联手“驯化”NK，肿瘤微环境主导免疫失效

是什么力量驱使NK细胞“沉默”？研究团队进一步剖析肿瘤微环境中的信号通路，发现这一过程并非单一因子主导，而是TGF-β、PGE2、低氧（HIF-1α）等多个信号网络的联合压制所致。

首先，TGF-β是已知的“免疫刹车”因子，它能迅速抑制NK细胞的细胞毒性和趋化因子分泌。实验显示，单独用TGF-β刺激即可诱导CD49a表达、削弱CCL5释放。而当PGE2与TGF-β共同作用时，IFN-γ表达几乎完全沉默。

尽管这些信号在体外已显示强大影响力，但在体内实验证明，单一信号无法完全复制肿瘤中NK细胞的全面衰竭，说明这一“驯化”过程是多路径、深层级的免疫重编程。

▲TME 中的多种机制驱动 cNK细胞转化为肿瘤保留的 CD49a+ 状态

低氧环境作为实体瘤的普遍特征，也被视为重要共谋。

研究团队利用NK细胞特异性HIF-1α敲除模型验证其作用，发现虽然对CD49a表达影响有限，但对细胞毒性因子仍存在显著抑制。这一切都表明，肿瘤通过一整套“训练机制”，将NK细胞从“杀手”改造成“门面”，彻底瓦解免疫封锁。

 03  沉默不仅存在于鼠体，患者体内也上演同样悲剧

这项研究之所以备受瞩目，还因为它在人类癌症样本中得到了充分验证。研究团队分析了来自62位结直肠癌患者的单细胞转录组数据，共计3521个NK细胞。结果发现，与肿瘤边缘或正常组织中的NK细胞相比，肿瘤内部的NK细胞普遍呈现“沉默表型”。

其中，表达CD49a的NK细胞在晚期T4期和发生淋巴转移的患者中显著富集。这些细胞的细胞毒性基因（如PRF1、GZMB、GZMH）表达普遍下调，IFN-γ与CD16表达也明显减少，呈现出与小鼠模型中一致的“低活性+高驻留”双重状态。

▲人CRC中的NK细胞显示效应功能丧失

更进一步，流式细胞术验证显示，肿瘤内的CD49a+ NK细胞与外周血中的CD11b+ NK细胞相比，明显缺乏Granzyme B与Perforin表达，同时高表达抑制性受体如NKG2A、LAG-3，表明它们不但“沉默”，还可能积极干扰免疫激活通路。这种“功能性缺席”或许正是众多癌症患者免疫疗效不佳的根源。

 04  激活沉睡的NK，IL-15疗法带来突破曙光

面对被肿瘤“驯化”的NK细胞，有没有办法重新唤醒它们？研究团队尝试使用IL-15:IL-15Ra复合物增强NK细胞功能，这种形式比单独使用IL-15更具生物活性。

结果显示，在多种小鼠肿瘤模型中，IL-15强化信号不仅显著延缓肿瘤生长，还逆转了NK细胞的沉默状态。

▲IL15：IL15Rα 复合物的给药可增强肿瘤控制，并形成功能增强的 CD49 + CD11b + 瘤内 NK 细胞

接受IL-15:IL-15Ra治疗的肿瘤中，NK细胞虽然依然表达CD49a，但同时保留了高水平的Granzyme A/B、Perforin、CCL5等杀伤及招募因子，形成了一种前所未见的“双能表型”：既能驻留于肿瘤，又能积极战斗。研究人员将其称为“混合型高效应NK细胞”，这或许正是未来细胞疗法的理想模板。

更重要的是，当去除CD8+ T细胞时，这种经IL-15强化后的NK细胞仍能独立控制肿瘤生长，证明其具有真正的治疗效应。这也意味着，即便在T细胞功能受限的患者中，激活NK细胞仍有望成为“第二战线”。

 05  一场免疫大戏的关键主角，终于被看到

这项《Nature Communications》的研究，首次从动态、时间、机制和干预四个维度，全面揭示了NK细胞在肿瘤免疫应答中的核心作用。

它告诉我们：免疫失败，并非“无兵可派”，而是“兵临城下却已被缴械”。NK细胞不是无能，而是被肿瘤环境精准“封印”。

而破解之道，也正在浮现。IL-15等免疫增强路径，为重新激活这些沉睡杀手提供了坚实证据。在未来的癌症免疫治疗中，NK细胞不应只是“辅助角色”，而应是战略性起点。正视并保护它的功能，或许将是重塑疗效、终结“假死逃逸”的关键一步。

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